Hintergrund
Die Entdeckung von CRH 1981 durch Wylie Vale (Salk Institute) löste nach 50 Jahren das Rätsel, wie der Hypothalamus die Nebenniere reguliert. Das war eine der letzten großen Hormone-Entdeckungen des 20. Jahrhunderts. CRH erwies sich als Mitglied einer Peptid-Superfamilie mit Urocortinen (1, 2, 3) als strukturell verwandten Mitgliedern.
Überaktive CRH-Systeme bei Depression, PTBS und Angststörungen sind seit den 1980er-Jahren dokumentiert. Post-Mortem-Studien zeigen erhöhte CRH-mRNA in Frontalkortex von Suizid-Opfern. Diese Befunde motivierten jahrzehntelange Suche nach CRH-Antagonisten als Antidepressiva.
Wirkmechanismus
- CRH1R: HPA-Achsen-Aktivierung in Hypophyse; Angst und Panik in Amygdala und frontalem Kortex
- CRH2R: Urocortin-bevorzugter Rezeptor; kardioprotektiv, Magenentleerung, Angstmodulation
Zentrale Wirkungen von CRH:
- Amygdala: Angst, Furchtkonditionierung, emotionale Gedächtniskonsolidierung
- Hirnstamm (LC): Noradrenalin-Freisetzung → Hyperarousal, Vigilanz
- Präfrontaler Kortex: Kognitive Stressverarbeitung
Forschungsstand
Mehrere CRH1R-Antagonisten (Pexacerfont, NBI-30775, R121919) haben Phase-II-Studien bei Depression und Angst abgeschlossen, zeigten jedoch keine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Mögliche Erklärung: CRH-Dysregulation betrifft nur Subgruppen (hohe Kortisol-/CRH-Depressions-Subtyp), nicht die gesamte Patientenpopulation.
Als Diagnostikum ist CRH etabliert: Der CRH-Stimulationstest (100 µg i.v.) ist Goldstandard bei Verdacht auf Morbus Cushing und hypothalamisch/hypophysäre Insuffizienz.