Hintergrund
Die Entdeckung der Endomorphine 1997 war aus opioidpharmakologischer Sicht bedeutsam, weil es nach Jahrzehnten der Suche die ersten hochselektiven endogenen MOR-Liganden waren. Die Theorie besagte, dass der μ-Rezeptor – der für Analgesie und Sucht verantwortlich ist – seinen eigenen endogenen Liganden haben müsste.
Die Hoffnung: Wenn EM-1 und EM-2 trotz starker MOR-Selektivität weniger Nebenwirkungen als Morphin haben, könnten Strukturvarianten dieser Tetrapeptide das ideale Analgetikum darstellen – stark wirksam, aber ohne Atemdepression und Suchtpotenzial.
Wirkmechanismus
- MOR-Selektivität: EM-1 und EM-2 binden MOR mit Ki ~0,36/0,69 nM (hoch selektiv)
- Gi-Signaling: cAMP↓, GIRK-Kanal-Öffnung, Ca²⁺-Einstrom-Hemmung → präsynaptisch: Neurotransmitter-Hemmung; postsynaptisch: Hyperpolarisierung
- Spinale Analgesie: Besonders potente Wirkung auf spinale MOR → Schmerzhemmung im Rückenmark
- Reduzierte β-Arrestin-Rekrutierung?: Möglicherweise weniger rezeptor-Desensibilisierung als Morphin → weniger Toleranz
- Immunmodulation: Opioidrezeptoren auf Immunzellen → Endomorphine modulieren Immun-Antwort
Endomorphin-Analoga
Stabilisierte Endomorphin-Analoga zeigen im Tiermodell:
- Stärkere Analgesie
- Weniger GI-Motilitätshemmung (Obstipation)
- Weniger Atemdepression
- Geringeres Suchtpotenzial (keine konditionierte Platz-Präferenz in Ratten)
Warum noch kein klinisches Opioid?
- Sehr kurze Halbwertszeit (metabolische Instabilität)
- Blut-Hirn-Schranken-Gängigkeit von Peptiden begrenzt
- Klinische Translation von reduzierter MOR-Selektivität auf verringerte Nebenwirkungen unbewiesen
- Entwicklungskosten hoch
Einschränkungen
Alle Vorteile gegenüber Morphin bislang nur im Tiermodell. Orale Bioverfügbarkeit null. Klinische Entwicklung auf Eis. Die grundlegende Pharmakologie ist aber gut etabliert.