Hintergrund
GALP wurde zeitlich nahe an der Entdeckung von Kisspeptin und anderen hypothalamischen Regulationspeptiden entdeckt – alle in der Zeit um 1998–2002, als genomische und proteomic Methoden die Entdeckung neuer Peptide stark beschleunigten.
Die partielle Sequenzidentität mit Galanin macht GALP pharmakologisch schwierig zu interpretieren – es wirkt über Galanin-Rezeptoren, hat aber aufgrund der längeren Sequenz möglicherweise auch GALP-spezifische Wirkungen durch bisher unbekannte Rezeptoren.
Wirkmechanismus
- GalR1/GalR2/GalR3-Aktivierung: Über den Galanin-identischen C-Terminus → Gi-gekoppeltes Signaling → cAMP↓, K+-Kanal-Öffnung → neuronale Inhibition oder Aktivierung (kontext-abhängig)
- Biphasische Effekte auf Nahrungsaufnahme: Akut (0–2 h nach i.c.v.): Nahrungsaufnahme↑ (orexigen); 2–24 h: Nahrungsaufnahme↓ (anorexigen). Komplexes zeitliches Muster
- LH-Freisetzung: GALP stimuliert GnRH-Neuronen → LH-Puls → Reproduktions-fördernd. Mögliche Rolle als Leptin-Mediator für Reproduktionsstatus
- Knochen: GALP-Rezeptoren in Osteoblasten → Knochenaufbau in Tiermodellen
Zusammenhang mit Leptin
Leptin-Signal → Nucleus arcuatus → GALP-Neuronen → GALP-Expression↑. Bei leptin-defekten (ob/ob) Mäusen: GALP-Expression dramatisch reduziert. GALP könnte ein wichtiger Vermittler von Leptin-Wirkungen auf Reproduktion und Energie sein.
Galanin vs. GALP
Galanin (#105 in der Datenbank) und GALP teilen C-terminale Sequenz, haben aber unterschiedliche Expressionsmuster: Galanin ist ubiquitär im PNS/ZNS, GALP hypothalamisch-spezifisch. Galanin hat cholinerg-hemmende Rolle (Alzheimer-Kontext), GALP eher metabolisch-reproduktiv.
Einschränkungen
Forschungsfeld mit wenig klinischer Translation. Kein GALP-Rezeptor-spezifischer Ligand bekannt (wirkt über Galanin-R). Komplexe biphasische Wirkungen auf Hunger machen Interpretation schwierig. Kein Therapeutikum in Entwicklung.