Herkunft: aus dem Abbau von Spadin
Sortilin wird als Vorstufe gebildet und durch das Enzym Furin gespalten. Dabei entsteht ein 44 Aminosäuren langes Propeptid (PE). Aus diesem leitete die Gruppe um Mazella 2010 zunächst Spadin ab – die Sequenz Ala12–Arg28.
PE-22-28 entstand aus einer Beobachtung: Als Djillani et al. Spadin mit Mäuseserum inkubierten, fanden sie dessen Abbauprodukte. Aus dem systematischen Durchtesten verkürzter Varianten ging das Heptapeptid GVSWGLR als wirksamste Form hervor. Es ist damit kein zufälliges Fragment, sondern das Ergebnis einer gezielten Optimierung.
Wirkmechanismus
TREK-1 ist ein Hintergrund-Kaliumkanal, der Neuronen am Feuern hindert, solange er offen ist. Mäuse ohne funktionierenden TREK-1-Kanal zeigen ein antidepressives Verhaltensprofil – das war der Ausgangspunkt für die Suche nach Blockern.
PE-22-28 hemmt TREK-1 laut Erstbeschreibung mit einem IC50 von 0,12 nM. Spadin selbst liegt bei 40–60 nM, was einer etwa 300-fach höheren Potenz entspricht. Die Übersichtsarbeit von Mazella und Kollegen nennt für die verkürzten Analoga insgesamt eine 40- bis 350-fach bessere Affinität gegenüber Spadin.
Bemerkenswert ist ein Befund aus der Schlaganfall-Arbeit: Mini-Spadin wirkt auf TREK-1 gegenläufig je nach Dosis. In sehr niedriger Dosis (0,03 µg/kg) aktivierte es den Kanal und wirkte neuroprotektiv, in höherer Dosis (3 µg/kg) hemmte es ihn und wirkte antidepressiv. Ein Peptid mit gegenläufiger Dosis-Wirkungs-Beziehung ist pharmakologisch heikel – eine Dosis lässt sich hier nicht einfach nach oben skalieren.
Was in Tieren gezeigt wurde
Verhalten. In der Erstbeschreibung wurden C57Bl/6J-Mäuse in vier Modellen untersucht: Forced Swim Test, Novelty Suppressed Feeding, Learned Helplessness und ein Corticosteron-induziertes Depressionsmodell. Die Behandlung verkürzte die Immobilitätszeit im Schwimmtest und die Latenz bis zur Futteraufnahme im NSF.
Neurogenese. Nach nur vier Behandlungstagen war die Zahl BrdU-positiver Zellen im Hippocampus deutlich erhöht: 1736 ± 126 unter PE-22-28 gegenüber 899 ± 109 unter Kochsalzlösung (p < 0,0001). Das stabilisierte Analogon G/A-PE-22-28 erreichte 2110 ± 132. Die Synaptogenese, gemessen an PSD-95, war nach 36 Stunden etwa verdoppelt.
Schlaganfall. In einem Mausmodell fokaler Ischämie verhinderte Mini-Spadin laut der Arbeit von 2019 den Gewichtsverlust, die dopaminerge Degeneration sowie motorische und kognitive Defizite und beugte der Post-Stroke-Depression in FST und NSF vor.
Alle diese Befunde stammen aus Nagern. Keiner davon ist am Menschen überprüft.
Sicherheit
Die Erstbeschreibung berichtet, dass die Spadin-Analoga selektiv für TREK-1 sind und keine Wirkung auf hERG-Kanäle zeigten – ein erster Hinweis darauf, dass keine kardiale Repolarisationsstörung zu erwarten ist. Die Autoren verweisen zudem darauf, dass Spadin und Retro-Inverso-Analoga keine nachteiligen Effekte auf Schmerz, Ischämie oder Herz hatten.
Eine vollständige Toxikologie liegt nicht vor. Es gibt keine Daten zu Verträglichkeit, Dosisfindung oder Nebenwirkungen beim Menschen.
Klinischer Status
Die Übersichtsarbeit formuliert, der weitere Einsatz von Spadin oder Spadin-Analoga in klinischen Studien sei „currently in progress". Eine Suche in ClinicalTrials.gov (August 2026) ergab dazu keine einzige registrierte Studie – weder zu Spadin noch zu einem TREK-1-Blocker bei Depression. Eine laufende oder abgeschlossene klinische Prüfung ist damit nicht belegbar.
Als Reagenz wird PE-22-28 mit dem ausdrücklichen Hinweis „not for human or veterinary use" vertrieben.
Einordnung
PE-22-28 ist mechanistisch interessant, weil es an einem Ziel ansetzt, das kein zugelassenes Antidepressivum adressiert. Die Potenz im subnanomolaren Bereich und der schnelle Effekt auf die Neurogenese im Tiermodell sind bemerkenswert.
Davon unberührt bleibt: Die gesamte Evidenz besteht aus Mausversuchen einer einzigen Arbeitsgruppe. Es gibt keine unabhängige Replikation, keine Humandaten, keine Sicherheitsstudien und keine registrierte klinische Prüfung. Die im Handel kursierende Darstellung als „Antidepressivum der neuen Generation" ist durch die Datenlage nicht gedeckt.