Hintergrund
PACAP war ursprünglich (#63 in der DB) wegen seiner GH-sekretorischen und neuroprotektiven Wirkung aufgenommen. PACAP-38 hat aber eine besondere klinische Relevanz gewonnen durch die Migräne-Forschung:
2009 zeigte Schytz et al. (Kopenhagen), dass i.v. PACAP-38 Migräne-ähnliche Attacken bei Migränikern auslöst (aber nicht bei gesunden Kontrollen) – ähnlich wie CGRP. Das öffnete ein neues Forschungsfeld für PACAP als Migräne-Target.
PACAP vs. CGRP in Migräne
| Aspekt | CGRP | PACAP |
|---|---|---|
| Migräne-Trigger i.v. | Ja | Ja |
| Antikörper verfügbar | Ja (Erenumab, Fremanezumab etc.) | Frühe Phase II |
| Vasodilatation | Hauptmechanismus | Auch vorhanden |
| BBB-Status | Peripheres System | BBB-penetrant |
| Rezeptor-Target | CGRP-R | PAC1R (PAC1-Rezeptor-selektiv) |
PAC1R vs. VPAC1/2: Therapeutische Selektivität
PAC1R (ADCYAP1R1) ist der hochaffine, PACAP-selektive Rezeptor:
- Expression: Hippcampus, Amygdala, Hypothalamus, perivaskuläre Nerven (Migräne-relevant!)
- Kein VIP-Signaling (VPAC-unabhängig)
AMG301 (Amgen): PAC1R-selektiver monoklonaler Antikörper → Phase-II-Studie für episodische und chronische Migräne. Primärer Endpunkt im März 2023: verfehlte signifikante Wirksamkeit vs. Placebo.
PACAP-38 und PTSD
Interessant: PACAP-38 und PAC1R-Polymorphismen assoziiert mit PTSD-Risiko bei Frauen. PACAP-System in Amygdala reguliert Angstkonditionierung → PAC1R als PTSD-Target in Forschung.
Einschränkungen
Kein PACAP/PAC1R-gerichtetes Therapeutikum zugelassen. AMG301 Phase-II-Versagen. CGRP-System weiterhin dominierendes Target in Migräne. PACAP-38-Biologie komplex durch multiple Rezeptoren (PAC1, VPAC1, VPAC2).