Hintergrund
Das PTH2R war lange ein Orphan-Rezeptor – obwohl PTH und PTHrP auch binden, tun sie dies mit unzureichender Affinität für einen physiologischen Liganden. TIP39 als hochaffiner endogener Ligand füllte diese Lücke und ist ein gutes Beispiel für Orphan-GPCR-Deorphanisierung.
Interessant ist die Diskrepanz: PTH1R (PTH-Rezeptor 1) ist ein Knochen-/Nierenrezeptor (Calciumregulation). PTH2R hat keine nachgewiesene Funktion in Knochen oder Niere – TIP39 ist ein Gehirn-Neuropeptid.
TIP39/PTH2R im Schmerzsystem
Schmerz → Thalamus SPF → TIP39-Neurone aktiviert
→ Absteigende TIP39-Projektion ins Hinterhorn
→ PTH2R auf spinalen Neuronen aktiviert
→ Gs → cAMP → PKA → erhöhte Erregbarkeit
→ Schmerzsensibilisierung (Hyperalgesie, Allodynie)
TIP39-KO-Mäuse: verringerte Schmerzsensibilität in Entzündungsmodellen. PTH2R-KO: ähnlicher Phänotyp.
TIP39 und Olfaktorische Prozessierung
TIP39 im accessorischen olfaktorischen System (Vomeronasalorgan-Projektion im Bulbus):
- Feromon-Verarbeitung
- Limbisches System-Modulation
- PTH2R auf Projektionsneuronen des accessorischen olfaktorischen Bulbus
PTH2R-Antagonisten: Analgetisches Potential
Da TIP39 → PTH2R → Schmerzsensibilisierung, sollten PTH2R-Antagonisten analgetisch sein:
- HYWH-TIP39 (modifiziertes TIP39 mit antagonistischen Eigenschaften)
- Kleine Moleküle PTH2R-Antagonisten in präklinischer Entwicklung
- Potenziell neuartige Analgetika ohne opioides Suchtpotenzial
Einschränkungen
Nur präklinische Daten. Rolle des TIP39/PTH2R-Systems beim Menschen noch weitgehend unbekannt. PTH2R-Antagonisten: frühe Forschungsphase. Selektivität gegenüber PTH1R essentiell (sonst Knocheneffekte).